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药物干预 medicine
磺酰脲类降糖药
发布时间:2020-05-11 | 作者:



 

作用机制

磺酰脲类药物是通过与胰岛β细胞膜上的磺酰脲受体结合,关闭li细胞ATP-K+通道,导致β细胞去极化,促进钙离子内流增加,促进胰岛素释放,发挥降糖作用。其降糖作用有赖于尚存的相当数量(30%以上)有功能的胰岛β细胞组织。此外,目前认为磺酰脲类药物不是单纯的胰岛素促分泌剂,有很强的胰外降糖作用,包括增强靶组织对胰岛素的敏感性,改善胰岛素受体和(或)受体后缺陷等作用。

 

适应证和禁忌证

磺酰脲类适用于:①饮食治疗和体育锻炼不能获得良好控制的非肥胖2型糖尿病患者;②肥胖2型糖尿病患者应用双胍类降糖药血糖控制仍不满意,或因胃肠道反应不能耐受,可加用或改用磺酰脲类降糖药;③磺酰脲类继发性失效后可与胰岛素联合;④每日胰岛素需要量在0.3单位/kg体重以下者。下述情况禁用磺酰脲类药物而应予胰岛素治疗:①1型糖尿病患者;②糖尿病急性并发症者;③2型糖尿病合并严重慢性并发症;④急性严重感染、手术、创伤等应激;⑤严重肝、肾功能不全。

 

磺酰脲类失效

糖尿病患者初用磺酰脲类药物,应用足量[如每天格列齐特(达美康)240mg]1个月后未见明显的降糖效应(>14mmo1/L),称为原发性失效。其发生率约为20%~30%,可能与缺乏饮食控制,严重的胰岛β细胞功能损害等有关,此时应加用或改用α-葡萄糖苷酶抑制剂或胰岛素等治疗。使用磺酰脲类药物已取得良好疗效,但在使用过程(1个月以上,多数在1年以上)中突然或逐渐疗效消失,虽使用至足量(次足量)仍不能达到良好的血糖控制(空腹血糖仍然高于11.1mmo1/L,餐后2小时血糖高于14mmo1/L),称继发性失效,发生率约为20%~30%,其发生率随使用时间的延长而增多。继发性失效与胰岛素β细胞功能下降和外周组织的胰岛素抵抗等密切相关,应重新审査适应证及可能存在的可消除性诱因。继发性失效者宜联合应用其他类型的抗糖尿病药物或改用胰岛素治疗。

 

不良反应

主要的不良反应有低血糖反应、体重增加、高胰岛素血症,其中低血糖反应常在夜问、空腹或餐后4~6小时发生,通常与过量服用、饮食不配合、体力活动增加、酒精摄入或肾功能不全等有关,尤其在老年患者多见。体重增加是由胰岛素水平增加及血糖控制好转所致。其他少见的副作用有胃肠道反应、皮肤反应(皮肤瘙痒、红斑、剥脱性皮炎等)、血液系统反应(白细胞减少、粒细胞缺乏、贫血、血小板减少等)、中毒性肝炎等,一旦出现,应立即停药,并给予相应处理。

 

注意事项

要酌情调整磺酰脲类药物,应从低剂量开始,每4~7天增减剂量一次,根据自我监测血糖结果调整药量。餐前半小时服用疗效最佳,因为服后1.5小时药效最强,而餐后1小时又是血糖最高,故两个高峰重叠就可以取得更好疗效。但由于磺酰脲类药效时间较长,餐后服用药效相对温和,尤其对高龄患者,餐后服药可避免遗忘,对预防发生低血糖更有意义。磺酰脲类药都在肝内代谢,建议定期评估肝功能。应用时还要注意与其他药物的相互作用,如水杨酸制剂、磺胺类药物、保泰松、氯霉素、胍乙啶、利舍平、β-肾上腺素与拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂等药可减弱糖异生或降低磺酰脲类与血浆蛋白结合,或降低礦酰脲类(SU)在肝的代谢和肾的排泄等机制,增强SU的降糖效应;噻嗪类利尿药、呋塞米、依他尼酸(利尿酸)、糖皮质激素、雌激素、钙拮抗剂、苯妥英钠、苯巴比妥等药物因抑制胰岛素,或拮抗胰岛素作用,或促进磺酰脲类药在肝降解等,可减低磺酰脲类药的降糖作用。

 

选择

最大剂量时,第一代磺酰脲类药物的疗效与第二代磺酰脲类药物基本相似,但两者相比较而言前者半衰期较长、低血糖发生率较高、药物交互作用较常见,因此,一般情况下,不推荐使用第一代磺脲类药物,除非患者有良好的服药史。而且第二代礦酰脲类药物副作用较小,可提供更佳的预期疗效。其次应根据患者的一般情况如年龄、并发症、患者的依从性、肝肾功能及药物的临床特点等选用不同的药物。如对老年、合并糖尿病并发症尤其是肾并发症或肝肾功能较差的患者,应选用短半衰期的速效药物,防止低血糖的发生;而依从性差的患者,则可选用使用方便的作用时间较长的药物,以达到良好的血糖控制;肾功能较差的患者可选用格列哇酮,以防止药物蓄积引起的低血糖反应。再次选择时还要考虑到药物的缺血预适应,对有心、脑等缺血性疾病的2型糖尿病患者,应选用对l3细胞膜ATP-K+有高亲和力和高选择性的磺酰脲类。临床研究证实格列齐特、格列口比嗪缓释片等在治疗浓度下不阻断心、脑ATP-K+开放所激发的舒血管效应。

 

常用药物

磺酰脲类第一代与第二代的不同在于其作用的强度、起效时间和作用时间方面的差异。第一代磺酰脲类有甲苯磺丁脲(D860)、氯磺丙脲和甲磺氮䓬脲。甲苯磺丁脲在肝、肾功能不全者禁用,在老年糖尿病患者中有引起持续性低血糖的危险,故应慎用。氯磺丙脲其作用时间长达60小时,处理不当,易引发甚为持久而危重的低血糖症,目前临床已很少选用。第二代磺酰脲类有格列本脲(优降糖)、格列吡嗪(美吡达或优哒灵,其控释片为瑞易宁,注意控释片只能整片服用,切割后便失去控释功能)、格列齐特(达美康)、格列波脲(克糖利)、格列喹酮(糖适平)及格列美脲等药。格列本脲的降糖作用在口服降糖药中最强,最大副作用是较容易引起低血糖,甚至导致严重或顽固性低血糖及低血糖昏迷。故老年糖尿病,肝、肾功能不全和有心脑血管并发症的患者,应慎用或禁用。格列吡嗪24小时内经肾排泄达97%。一般不易发生体内蓄积,不会发生持续的低血糖。在肾功能减退者优先选用,剂量大于15mg时,应分次服用。格列齐特60%~70%从肾排泄,10%~20%自胃肠道排出,比较适用于老年糖尿病患者。大多数患者对此药耐受性好,偶有腹痛、恶心、头晕及皮疹,剂量过大者也可引起低血糖反应。Advance研究证实以格列齐特(达美康)为基础的降糖治疗可使2型糖尿病患者糖化血红蛋自长期稳定在6.5%以下,且显著降低新发和恶化肾病发生率及大量蛋白尿的发生率。格列波脲主要从肾排泄。格列喹酮95%从胆道经肠随粪便排泄,仅5%由肾排出。适用于老年糖尿病、糖尿病伴轻、中度肾功能减退及服用其他磺酰脲类药物反复发生低血糖的患者。格列美脲具有胰岛磺酰脲类受体结合特异性,更快的起效时间,更短的作用时间,临床研究发现其对心血管作用及低血糖反应较少。适合与胰岛素联合治疗,显示有一定的胰岛素增敏作用。


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2016-09-27